​前言

低位直肠癌的治疗不仅需要实现有效的肿瘤控制，还应尽可能保留肛门和直肠功能。对于占结直肠癌多数的pMMR/MSS型患者，如何改善新辅助治疗应答、增加器官保留机会，仍是临床关注的重要问题。

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）张卫教授团队牵头开展的CHOICE II研究，是一项全国多中心、随机、开放标签试验，该研究结果于2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。研究显示，与单纯新辅助放化疗相比，联合信迪利单抗可显著提高cCR率，且两组之间3～4级不良事件发生率未见统计学差异。值此年会结束之际，CCMTV特邀张卫教授，解读CHOICE II研究的设计、初步疗效、安全性管理及后续探索方向。

CHOICE II研究的设计初衷与方案创新解读

目前，新辅助放化疗（nCRT）联合全直肠系膜切除（TME）是局部进展期直肠癌的标准方案，nCRT后病理完全缓解（pCR）率约为15%～20%，疗效有待提高。Habr-Gama等于2004年报道，对nCRT后达到cCR的低位直肠癌患者采用等待观察（W&W）策略，可在严格筛选和密切随访下实现非手术管理，为器官保留提供了可能；但既往研究中nCRT后的cCR率总体仍有限（约5%～30%）。因此，提高cCR率对于增加器官保留机会、改善患者生活质量具有重要意义。

直肠癌的治疗逐渐进入免疫治疗时代，对于错配修复功能缺陷（dMMR）、微卫星高度不稳定（MSI-H）的低位直肠癌患者，免疫治疗证实可带来显著生存获益，但pMMR/MSS型结直肠癌对免疫治疗不敏感。pMMR/MSS约占结直肠癌的90%以上，这表明大多数结直肠癌患者无法从免疫疗法中获益。免疫治疗联合其他治疗可能是提高pMMR/MSS型结直肠癌治疗应答的有效手段。免疫治疗联合放化疗具有协同效应，张卫教授团队前期开展的CHOICE-I研究证实，长程放化疗联合信迪利单抗新辅助治疗pMMR型超低位直肠癌，cCR率为43.4%，保直肠率为63.4%，保肛率为95.5%，提示该策略可能为部分保肛困难的早中期超低位直肠癌患者增加器官保留机会。

基于CHOICE-I的探索性结果，进一步开展CHOICE II研究。CHOICE-I是单臂、单中心研究，共25例患者入组，23例完成全部新辅助治疗并接受疗效评估；肿瘤下缘距肛缘≤2 cm。治疗包括50 Gy（2 Gy/次，共25次）长程放疗同步卡培他滨，在放疗期间加入信迪利单抗，随后接受信迪利单抗联合CAPOX治疗，且未设置对照组。CHOICE II研究在此基础上扩大了人群和研究规模：这是一项覆盖11个中心的前瞻性、多中心、随机、开放标签研究，共随机入组180例cT1～3aN0～1M0、pMMR/MSS型低位直肠癌患者（下缘距离肛门边缘≤5 cm）。患者按1∶1分至干预组或对照组：两组均接受50 Gy长程放疗同步卡培他滨及后续2个周期CAPOX；干预组另接受4个周期信迪利单抗，其中2个周期在放疗期间使用，2个周期与CAPOX联合。疗效评估后，达到cCR者进入W&W，接近cCR的患者经多学科团队（MDT）讨论后选择TME手术、局部切除或W&W；部分缓解或疾病进展者建议行TME。研究主要终点为cCR率，关键次要终点包括器官保留率、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。通过更严谨的多中心、头对头随机对照的方式进一步验证长程放化疗联合信迪利单抗新辅助治疗pMMR/MSS低位直肠癌的获益价值，为临床提供更有效的循证医学证据。

图1 CHOICE II试验方案

免疫联合新辅助对 MSS 低位直肠癌的临床价值及 W&W 适用人群界定

对于pMMR/MSS型低位直肠癌“免疫冷肿瘤”患者，长程放化疗联合信迪利单抗将cCR率从17.9%提高至36.5%，实现了翻倍的跨越；总CR率（cCR+pCR）从27.4%提高至50.6%，有效验证了长程放化疗联合信迪利单抗新辅助治疗的临床获益，该疗法有望为pMMR/MSS型低位直肠癌开辟一条新的治疗路径。

从临床角度看，这项研究为低位直肠癌特别是极低位直肠癌的“器官保留”策略提供了坚实的临床循证医学证据。研究中对于达cCR的患者采用“W&W”策略，其中长程放化疗联合信迪利单抗新辅助治疗的器官保留率达到40.0%，高于对照组的19.0%。这意味着通过提高cCR率，可能有更多经过严格评估的患者获得W&W或局部切除的机会，从而减少根治性手术及永久性造口对生活质量的影响。需要强调的是，器官保留并非适用于所有患者，不能仅依据年龄、保肛意愿或短期缓解结果作出决定；患者应适合接受新辅助治疗，并具备充分知情、良好依从性及接受规范随访和必要挽救性治疗的条件。

图2 CHOICE II试验两组有效性和安全性终点

关于W&W策略适用人群，首先必须由MDT确认达到严格的cCR标准，结合直肠指检、内镜和盆腔MRI等进行综合评估；其次，患者应充分理解局部再生长风险，具有明确的器官保留意愿，并能接受高强度、长期随访。生物标志物可作为未来辅助分层探索方向，但目前尚不足以独立指导W&W决策。CHOICE-I的探索性分析共检出15种基因变异，其中KRAS野生型患者有达到cCR的倾向（3/4 vs 1/4），但样本量较小，结论仍需验证。在VOLTAGE-A1研究中，对24例MSS型局部晚期直肠癌患者新辅助治疗前的组织样本进行分析，发现TIL中CD8+T细胞与效应调节T细胞（eTreg）的比值能很好地预测患者能否达到pCR；以2.5作为截断值，CD8+T/eTreg≥2.5的患者pCR率可以达到78%，显著CD8+T/eTreg<2.5的患者（pCR率13%）。目前针对各种潜在生物标志物的研究正在积极进行中，希望未来通过新的生物标记物能够帮助指导患者危险分层并决定治疗方案，筛选出真正适合等待观察的患者亚群。

张卫教授解读 CHOICE II 研究：pMMR/MSS 低位直肠癌新辅助放化免治疗的安全管理要点

安全性是临床试验和临床应用的底线。CHOICE II研究中，长程放化疗联合免疫治疗组的≥3级AEs发生率仅为7.1%，与单纯放化疗组的3.6%，差异无统计学意义（p=0.313），提示在本研究条件下，长程放化疗基础上加入信迪利单抗未观察到严重毒性显著增加。但这并不意味着可以放松监测。联合治疗可能同时出现放化疗相关毒性和免疫相关不良事件（irAEs），需要重点关注骨髓抑制、胃肠道反应及放射性损伤，同时警惕免疫性结肠炎、肺炎、肝炎、内分泌异常以及少见但严重的心肌炎等。

在免疫治疗使用期间，如出现相关症状，应与化疗导致的相关不良反应进行鉴别。因免疫治疗所引起的免疫相关不良事件（irAEs），会对患者造成严重影响。对于不良事件要做到早识别、早分级、早干预，并区分不同治疗所致毒性。在采用免疫治疗期间，应主动询问症状，动态监测血常规、肝肾功能及甲状腺等指标，并依据严重程度及时暂停相关治疗、完善检查和规范处理。对疑似中重度irAEs，应尽早启动MDT会诊，避免因诊断或干预延迟导致病情加重。

治疗前应完成系统的基线评估，包括既往自身免疫性疾病、内分泌疾病、感染史和器官移植史，以及必要的影像学、心电图、血液学和重要脏器功能检查。老年患者、活动性自身免疫性疾病患者或器官移植受者，应充分评估获益与风险；对于严重或活动性自身免疫性疾病，通常不宜常规采用免疫联合治疗，确需使用时应由相关专科共同决策并加强监测。

围手术期管理同样重要。放化疗联合免疫治疗后的毒性可能涉及人体多个系统，甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全等还可能影响手术时机及围手术期安全。因此，建议由外科、放疗科、肿瘤内科，并根据具体毒性联合内分泌科、呼吸科、心内科及影像科等开展MDT评估，形成个体化的监测、干预和手术衔接方案。

张卫教授展望低位直肠癌诊疗未来：疗效优化、器官保留提升方向及团队后续研究布局

放化疗联合免疫新辅助治疗在pMMR/MSS型低位直肠癌保肛、保器官治疗方面具有广阔应用前景，但该治疗方式仍存在诸多挑战，在未来的探索中需要注意。首先要进一步完善cCR的评估标准，避免过度治疗或延误治疗；其次，改进影像学疗效评价标准和方法，缩小其与病理学评估结果的差异；第三，目前针对免疫治疗的研究样本量较少，随访时间较短，长期肿瘤学结局仍不明确，需要累积确切的长期疗效证据来明确长期肿瘤学的效果。与此同时，探索疗效预测标志物并早期筛选可能获益人群。通过筛选获益的患者或者敏感患者，在精确治疗的帮助下使这部分患者获益。此外，在治疗策略方面也有待优化。需要对目前的治疗原则进行调整，以适应免疫治疗带来的变化，包括确定最佳的治疗方式、顺序和持续时间。所以需要进行联合治疗方案的探索，进一步探索免疫治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗、靶向治疗）的最佳联合方案，进行更多的临床研究来验证免疫治疗的有效性和安全性，并探索新的治疗靶点。

目前，CHOICE II研究的长期随访仍在进行中。张卫教授团队也在推进CHOICE系列临床研究，包括探索新辅助放疗联合免疫治疗及靶向治疗对局部进展期中低位直肠癌临床完全缓解率影响的CHOICE-Ⅲ研究等。

本文转载自微信公众号《CCMTV肿瘤频道》

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